Methamphetamine-Induced Degeneration of Dopaminergic Neurons Involves Autophagy and Upregulation of Dopamine Synthesis
Notice bibliographique
Résumé
Methamphetamine (METH) selectively injures the neurites of dopamine (DA) neurons, generally without inducing cell death. It has been proposed that METH-induced redistribution of DA from the vesicular storage pool to the cytoplasm, where DA can oxidize to produce quinones and additional reactive oxygen species, may account for this selective neurotoxicity. To test this hypothesis, we used mice heterozygous (+/-) or homozygous (-/-) for the brain vesicular monoamine uptake transporter VMAT2, which mediates the accumulation of cytosolic DA into synaptic vesicles. In postnatal ventral midbrain neuronal cultures derived from these mice, METH-induced degeneration of DA neurites and accumulation of oxyradicals, including metabolites of oxidized DA, varied inversely with VMAT2 expression. METH administration also promoted the synthesis of DA via upregulation of tyrosine hydroxylase activity, resulting in an elevation of cytosolic DA even in the absence of vesicular sequestration. Electron microscopy and fluorescent labeling confirmed that METH promoted the formation of autophagic granules, particularly in neuronal varicosities and, ultimately, within cell bodies of dopaminergic neurons. Therefore, we propose that METH neurotoxicity results from the induction of a specific cellular pathway that is activated when DA cannot be effectively sequestered in synaptic vesicles, thereby producing oxyradical stress, autophagy, and neurite degeneration.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».