Innate sensors for nucleic acids and lupus pathogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Lupus develops when genetically predisposed people encounter environmental agents that initiate flares.Current evidence indicates that the environmental contribution is mediated by T-cell DNA demethylation.DNA methylation patterns are established during differentiation, and silence inappropriate or unnecessary genes by promoting a condensed chromatin configuration that is inaccessible to transcription factors.The methylation patterns are then replicated each time a cell divides by DNA methyltransferase 1 (Dnmt1).Dnmt1 is upregulated during mitosis, binds the replication fork, and catalyzes transfer of the methyl group from S-adenosylmethionine (SAM) to dC bases in the daughter DNA strand only where the parent strand is methylated.Environmental agents that block ERK pathway signaling prevent Dnmt1 upregulation, and low Dnmt1 levels synergize with dietary micronutrient deficiencies that decrease SAM pools to impair methylation of the daughter strand.This activates genes silenced only by DNA methylation.Inhibiting T-cell DNA methylation converts helper CD4 + T cells into autoreactive, cytotoxic, proinflammatory cells that cause lupus-like autoimmunity in mice.Similar changes in CD4 + T-cell DNA methylation and gene expression are found in patients with active lupus.Procainamide and hydralazine, which cause ANAs in a majority of patients and lupus in a genetically predisposed subset, also inhibit T-cell DNA methylation.The lupus T-cell DNA methylation defect has been traced to low Dnmt1 levels caused by decreased ERK pathway signaling, and the signaling defect has now been traced to PKCδ inactivation caused by oxidative damage.The importance of decreased ERK pathway signaling was confirmed by generating a transgenic mouse with an inducible dominant negative MEK. Inducing the signaling defect selectively in T cells decreases Dnmt1, causing anti-DNA antibodies in mice without lupus genes, and higher anti-DNA antibody levels and an immune complex glomerulonephritis in mice with lupus genes.Autoantibody levels and kidney disease are suppressed by dietary transmethylation micronutrient supplementation in these mice.Epigenetic mechanisms also contribute to the gender dimorphism in lupus.Immune genes on the normally silenced X chromosome demethylate in women with active lupus, contributing to flare severity.In contrast, men with only one X chromosome require a greater genetic predisposition and/ or greater degree of DNA demethylation to develop a lupus flare equal in severity to women.Together, these studies indicate that environmental agents including oxidative stress and diet combine to inhibit T-cell DNA methylation, and that the epigenetically modified cells cause lupus-like autoimmunity in genetically predisposed people and mice.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».