Rat-Specific Decreases in Platelet Count Caused by a Humanized Monoclonal Antibody Against Sclerostin
Notice bibliographique
Résumé
LY2541546 is a humanized monoclonal antibody (IgG(4)) that has been optimized for neutralizing activity against sclerostin. In 5-week and 6-month nonclinical safety studies in rats, LY2541546 caused dose-dependent reversible decreases in platelet counts accompanied by accelerated platelet production, increased megakaryocytes, and altered megakaryocyte morphology. These treatment-related effects resulted in altered primary hemostasis as manifested by prolonged bleeding after phlebotomy or incidental toenail break. In some cases, the defects in hemostasis were sufficient to result in death of the affected rats. There was no evidence in rats of general bone marrow suppression or processes (e.g., disseminated intravascular coagulopathy) that may result in thrombocytopenia. Cynomolgus monkeys given LY2541546 for 5 weeks or 9 months had no changes in platelet count or megakaryocytes. In vitro cross-reactivity studies in rats, cynomolgus monkeys, and humans revealed LY2541546-bound rat but not cynomolgus monkey or human platelets and megakaryocytes. These data taken together demonstrated that the platelet and megakaryocyte effects in rats had a species-specific pathogenesis which likely involved LY2541546 binding of a rat-specific antigen on the surface of platelets and megakaryocytes resulting in the increased clearance of platelets and megakaryocyte hyperplasia. The species-specific nature of these reversible toxicological findings combined with the ease of clinical monitoring using standard hematology enabled the safe initiation of clinical studies in human volunteers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».