Heparan sulfate promotes the aggregation of HDL‐associated serum amyloid A: evidence for a proamyloidogenic histidine molecular switch
Notice bibliographique
Résumé
During inflammatory diseases, serum amyloid A (SAA), an acute-phase apolipoprotein of HDL, can assemble into tissue deposits called AA amyloids. The mechanism and physiological factors promoting amyloidosis are largely unknown but likely involve heparan sulfate (HS), a glycosaminoglycan colocalized with all types of amyloids. In this study, we explored HDL-SAA:HS interactions using in vitro and cell culture assays to identify HS-binding domains that promote the conversion of native SAA into AA amyloid. HS causes the remodeling of HDL-SAA at mildly acidic pH, producing SAA-rich aggregates. A sequence motif in SAA responsible for this conversion was identified that contains a pH-sensitive heparin/HS-binding site, functions as a ligand for a cell surface receptor, and acts as a structural focal point for SAA aggregation. Synthetic peptides corresponding to this region promoted the deposition of AA amyloid in a monocyte culture model for AA amyloidogenesis. The effects were peptide sequence specific and reliant on the protonation of H36. We conclude that a highly conserved motif required for SAA binding to macrophages can, under acidic pH conditions and in an HS-dependent manner, also act as a molecular switch, directing SAA misfolding into AA amyloid. Similar histidine-dependent HS-binding sites are also found in other amyloidogenic polypeptides.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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