In vitro analyses of known and novel RUNX1/AML1 mutations in dominant familial platelet disorder with predisposition to acute myelogenous leukemia: implications for mechanisms of pathogenesis
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Familial platelet disorder with predisposition to acute myelogenous leukemia (FPD/AML) is an autosomal dominant familial platelet disorder characterized by thrombocytopenia and a propensity to develop AML. Mutation analyses of RUNX1 in 3 families with FPD/AML showing linkage to chromosome 21q22.1 revealed 3 novel heterozygous point mutations (K83E, R135fsX177 (IVS4 + 3delA), and Y260X). Functional investigations of the 7 FPD/AML RUNX1 Runt domain point mutations described to date (2 frameshift, 2 nonsense, and 3 missense mutations) were performed. Consistent with the position of the mutations in the Runt domain at the RUNX1-DNA interface, DNA binding of all mutant RUNX1 proteins was absent or significantly decreased. In general, missense and nonsense RUNX1 proteins retained the ability to heterodimerize with PEBP2beta/CBFbeta and inhibited transactivation of a reporter gene by wild-type RUNX1. Colocalization of mutant RUNX1 and PEBP2beta/CBFbeta in the cytoplasm was observed. These results suggest that the sequestration of PEBP2beta/CBFbeta by mutant RUNX1 may cause the inhibitory effects. While haploinsufficiency of RUNX1 causes FPD/AML in some families (deletions and frameshifts), mutant RUNX1 proteins (missense and nonsense) may also inhibit wild-type RUNX1, possibly creating a higher propensity to develop leukemia. This is consistent with the hypothesis that a second mutation has to occur, either in RUNX1 or another gene, to cause leukemia among individuals harboring RUNX1 FPD/AML mutations and that the propensity to acquire these additional mutations is determined, at least partially, by the initial RUNX1 mutation.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle