Random Mutagenesis of Presenilin-1 Identifies Novel Mutants Exclusively Generating Long Amyloid β-Peptides
Notice bibliographique
Résumé
Familial Alzheimer disease-causing mutations in the presenilins increase production of longer pathogenic amyloid beta-peptides (A beta(42/43)) by altering gamma-secretase activity. The mechanism underlying this effect remains unknown, although it has been proposed that heteromeric macromolecular complexes containing presenilins mediate gamma-secretase cleavage of the amyloid beta-precursor protein. Using a random mutagenesis screen of presenilin-1 (PS1) for PS1 endoproteolysis-impairing mutations, we identified five unique mutants, including R278I-PS1 and L435H-PS1, that exclusively generated a high level of A beta43, but did not support physiological PS1 endoproteolysis or A beta40 generation. These mutants did not measurably alter the molecular size or subcellular localization of PS1 complexes. Pharmacological studies indicated that the up-regulation of activity for A beta43 generation by these mutations was not further enhanced by the difluoroketone inhibitor DFK167 and was refractory to inhibition by sulindac sulfide. These results suggest that PS1 mutations can lead to a wide spectrum of changes in the activity and specificity of gamma-secretase and that the effects of PS1 mutations and gamma-secretase inhibitors on the specificity are mediated through a common mechanism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».