Functional validation of a human CAPN5 exome variant by lentiviral transduction into mouse retina
Notice bibliographique
Résumé
Exome sequencing indicated that the gene encoding the calpain-5 protease, CAPN5, is the likely cause of retinal degeneration and autoimmune uveitis in human patients with autosomal dominant neovascular inflammatory vitreoretinopathy (ADNIV, OMIM #193235). To explore the mechanism of ADNIV, a human CAPN5 disease allele was expressed in mouse retinas with a lentiviral vector created to express either the wild-type human (h) CAPN5 or the ADNIV mutant hCAPN5-R243L allele under a rhodopsin promoter with tandem green fluorescent protein (GFP) expression. Vectors were injected into the subretinal space of perinatal mice. Mouse phenotypes were analyzed using electroretinography, histology and inflammatory gene expression profiling. Mouse calpain-5 showed high homology to its human ortholog with >98% sequence identity that includes the ADNIV mutant residue. Calpain-5 protein was expressed in the inner and outer segments of the photoreceptors and in the outer plexiform layer. Expression of the hCAPN5-R243L allele caused loss of the electroretinogram b-wave, photoreceptor degeneration and induction of immune cell infiltration and inflammatory genes in the retina, recapitulating major features of the ADNIV phenotype. Intraocular neovascularization and fibrosis were not observed during the study period. Our study shows that expression of the hCAPN5-R243L disease allele elicits an ADNIV-like disease in mice. It further suggests that ADNIV is due to CAPN5 gain-of-function rather than haploinsufficiency, and retinal expression may be sufficient to generate an autoimmune response. Genetic models of ADNIV in the mouse can be used to explore protease mechanisms in retinal degeneration and inflammation as well as preclinical therapeutic testing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».