COLON-TARGETED CYCLOSPORINE IN THE IL10 KNOCK OUT MODEL OF CROHN'S COLITIS
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Cyclosporine A (CyA) is a powerful immunosuppressive agent and has been used off label for steroid-dependent or steroid-refractory ulcerative colitis. However, systemic exposure results in a number of side effects. A novel advanced oral drug delivery system, SmPill ® , has been developed to permit targeted release of CyA directly into the colon tissue with limited systemic exposure. Aims/Background The objective was to compare SmPill ® -CyA activity in the IL10 knock-out mouse model of Crohn's colitis against the marketed Neoral ® (po) and Sandimmun ® (ip). Method Mice were treated for 42 days, received the equivalent of 15 mg/kg/day CyA as well as untreated and SmPill ® placebo. A secondary objective was to measure systemic pro-inflammatory cytokine activity in isolated spleen cells. Results General Mouse Health: The SmPill ® -CyA group were significantly heavier than mice in all other groups on Day 42. The SmPill ® -CyA group had the lowest Disease Activity Index scores relative to the other groups. Colon Tissue Inflammatory Biomarkers: The untreated mice had the highest Serum Amyloid A levels (SAA), with the lowest levels seen with those treated with SmPill ® -CyA (p<0.001) followed by Sandimmun ® (i.p) (p<0.01) treated mice. Sandimmun (i.p) and SmPill ® -CyA groups had significantly lower (P<0.01) histology scores relative to Neoral ® . Neoral ® (po) had the greatest relative score. The highest levels of Myeloperoxidase (MPO) activity were seen in the untreated and placebo mice. There was statistically lower MPO activity in both the SmPill ® -CyA and Sandimmune ® (i.p.) groups relative to untreated mice (p<0.05). Similarly to a reduction in MPO activity, the SmPill ® -CyA groups also had reduced IL-1α, IL-17 and TNFα pro-inflammatory cytokine levels (p<0.05) in colon tissue at Day 42. Systemic Tissue Inflammatory Biomarkers: In a measure of systemic CyA activity, the activity of a number of pro-inflammatory cytokines in activated isolated spleen cells was measured. The Sandimmune ® (i.p) treated mice had significantly reduced production of TNF-α (p<0.01) and IL-17 (p<0.05) relative to cells from the untreated and placebo treated mice. In mice treated with SmPill ® -CyA the reduction in TNF-α and IL-17 release by cells was non-significant. The pro-inflammatory cytokine expression levels for Neoral ® was between that of Sandimmune ® and SmPill ® -CyA. Conclusion The above study demonstrated that SmPill ® -CyA conferred preferential local colonic efficacy with limited systemic activity, in effect, harnessing the local efficacy of CyA and reducing systemic side effect risks. A SmPill ® -CyA formulation, CyCol ® , has progressed through human Phase I (PK) study in Canada and Phase IIb study in Ireland and the UK. A multi-centre Phase IIb study is being planned.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».