Small molecule<i>β</i>‐amyloid inhibitors that stabilize protofibrillar structures<i>in vitro</i>improve cognition and pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Beta-amyloid (Abeta) peptides are thought to play a major role in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Compounds that disrupt the kinetic pathways of Abeta aggregation may be useful in elucidating the role of oligomeric, protofibrillar and fibrillar Abeta in the etiology of the disease. We have previously reported that scyllo-inositol inhibits Abeta(42) fibril formation but the mechanism(s) by which this occurs has not been investigated in detail. Using a series of scyllo-inositol derivatives in which one or two hydroxyl groups were replaced with hydrogen, chlorine or methoxy substituents, we examined the role of hydrogen bonding and hydrophobicity in the structure-function relationship of scyllo-inositol-Abeta binding. We report here that all scyllo-inositol derivatives demonstrated reduced effectiveness in preventing Abeta(42) fibrillization compared with scyllo-inositol, suggesting that scyllo-inositol interacts with Abeta(42) via key hydrogen bonds that are formed by all hydroxyl groups. Increasing the hydrophobicity of scyllo-inositol by the addition of two methoxy groups (1,4-di-O-methyl-scyllo-inositol) produced a derivative that stabilized Abeta(42) protofibrils in vitro. Prophylactic administration of 1,4-di-O-methyl-scyllo-inositol to TgCRND8 mice attenuated spatial memory impairments and significantly decreased cerebral amyloid pathology. These results suggest that Abeta aggregation can be targeted at multiple points along the kinetic pathway for the improvement of Alzheimer's disease-like pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».