Subnuclear localization and mobility are key indicators of PAX3 dysfunction in Waardenburg syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the transcription factor PAX3 cause Waardenburg syndrome (WS) in humans and the mouse Splotch mutant, which display similar neural crest-derived defects. Previous characterization of disease-causing mutations revealed pleiotropic effects on PAX3 DNA binding and transcriptional activity. In this study, we evaluated the impact of disease alleles on PAX3 localization and mobility. Immunofluorescence analyses indicated that the majority of PAX3 occupies the interchromatin space, with only sporadic colocalization with sites of transcription. Interestingly, PAX3 disease alleles fell into two distinct categories when localization and dynamics in fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) were assessed. The first group (class I), comprising N47H, G81A and V265F exhibit a diffuse distribution and markedly increased mobility when compared with wild-type PAX3. In contrast, the G42R, F45L, S84F, Y90H and R271G mutants (class II) display evidence of subnuclear compartmentalization and mobility intermediate between wild-type PAX3 and class I proteins. However, unlike class I mutants, which retain DNA binding, class II proteins are deficient for this activity, indicating that DNA binding is not a primary determinant of PAX3 distribution and movement. Importantly, class I properties prevail when combined with a class II mutation, which taken with the proximity of the two mutant classes within the PAX3 protein, suggests class I mutants act by perturbing PAX3 conformation. Together, these results establish that altered localization and dynamics play a key role in PAX3 dysfunction and that loss of the underlying determinants represents the principal defect for a subset of Waardenburg mutations.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».