Calcitonin gene-related peptide as a regulator of neuronal CaMKII–CREB, microglial p38–NFκB and astroglial ERK–Stat1/3 cascades mediating the development of tolerance to morphine-induced analgesia
Notice bibliographique
Résumé
Tolerance to morphine-induced analgesia is an intractable phenomenon, often hindering its prolonged applications in the clinics. The enhanced pronociceptive actions of spinal pain-related molecules such as calcitonin gene-related peptide (CGRP) may underlie this phenomenon and could be a promising target for intervention. We demonstrate here how CGRP regulates the development of morphine analgesic tolerance at the spinal level. A 7-day treatment with morphine led to tolerance to its analgesic effects and enhanced expression of CGRP and its receptor subunits calcitonin receptor-like receptor (CRLR) and receptor activity modifying protein 1 (RAMP1). Activation of several cell-type-specific kinase transcription factor cascades is required to mediate this tolerance, including calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) and cAMP response element-binding protein (CREB) in neurons, p38 and nuclear factor kappa B (NFκB) in microglia and extracellular signal-regulated protein kinase (ERK) and signal transducer and activator of transcription 1 and 3 (Stat1/3) in astrocytes, because inhibitors of CaMKII, p38 and ERK pathways correspondingly reduced the increases in phosphorylated CREB, acetylated-NFκB and phosphorylated Stat1/3 levels and attenuated the development of tolerance. Interestingly, these cascades were linked to the regulation of glutamatergic N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor expression. Chronic morphine-induced behavioural responses and biochemical events were all subjugated to modulation by disrupting CGRP receptor signaling. Together, these data suggest that CGRP contributes to the development of tolerance to morphine-induced analgesia by regulating the activation of the neuronal CaMKII-CREB, microglial p38-NFκB and astroglial ERK-Stat1/3 cascades. Targeting CGRP-associated signaling molecules may prolong or restore morphine's analgesic properties upon a chronic exposure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».