Dramatic acceleration of protein folding by stabilization of a nonnative backbone conformation
Notice bibliographique
Résumé
Through a mutagenic investigation of Gly-48, a highly conserved position in the Src homology 3 domain, we have discovered a series of amino acid substitutions that are highly destabilizing, yet dramatically accelerate protein folding, some up to 10-fold compared with the wild-type rate. The unique folding properties of these mutants allowed for accurate measurement of their folding and unfolding rates in water with no denaturant by using an NMR spin relaxation dispersion technique. A strong correlation was found between beta-sheet propensity and the folding rates of the Gly-48 mutants, even though Gly-48 lies in an unusual non-beta-strand backbone conformation in the native state. This finding indicates that the accelerated folding rates of the Gly-48 mutants are the result of stabilization of a nonnative beta-strand conformation in the transition-state structure at this position, thus providing the first, to our knowledge, experimentally elucidated example of a mechanism by which folding can occur fastest through a nonnative conformation. We also demonstrate that residues that are most stabilizing in the transition-state structure are most destabilizing in the native state, and also cause the greatest reductions in in vitro functional activity. These data indicate that the unusual native conformation of the Gly-48 position is important for function, and that evolutionary selection for function can result in a domain that folds at a rate far below the maximum possible.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».