HuD interacts with survival motor neuron protein and can rescue spinal muscular atrophy-like neuronal defects
Notice bibliographique
Résumé
Spinal muscular atrophy is an autosomal-recessive neuromuscular disease caused by disruption of the survival of motor neuron (SMN) gene, which promotes cytoplasmic assembly of the splicing core machinery. It remains unclear how a deficiency in SMN results in a disorder leading to selective degeneration of lower motor neurons. We report here that SMN interacts with RNA-binding protein HuD in neurites of motorneuron-derived MN-1 cells. This interaction is mediated through the Tudor domain of SMN and, importantly, naturally occurring Tudor mutations found in patients with severe spinal muscular atrophy (SMA) completely abrogate the interaction, underscoring its relevance to the disease process. We also characterized a regulatory pathway involving coactivator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1) and HuD. Specifically, we show that CARM1 expression is rapidly downregulated, at the protein level, following induction of differentiation through retinoid and neurotrophic signaling. Using purified proteins, we demonstrate that methylation of HuD by CARM1 reduces its interaction with the p21(cip1/waf1) mRNA, showing that CARM1 can directly influence RNA-binding activity. We further demonstrate that this CARM1-dependent regulatory switch mainly controls the activity of HuD in promoting cell-cycle exit, whereas the interaction between HuD and SMN is required for proper recruitment of HuD and its mRNA targets in neuronal RNA granules. Finally, we were able to rescue SMA-like defects in a hypomorphic Smn knockdown MN-1 cell line through overexpression of HuD. Together, these findings extend our understanding of specific role(s) of SMN in motor neurons and provide crucial insights into potential new avenues for SMA therapeutic strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».