Phase I Pharmacologic and Pharmacodynamic Study of the Gamma Secretase (Notch) Inhibitor MK-0752 in Adult Patients With Advanced Solid Tumors
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Aberrant Notch signaling has been implicated in the pathogenesis of many human cancers. MK-0752 is a potent, oral inhibitor of γ-secretase, an enzyme required for Notch pathway activation. Safety, maximum-tolerated dose, pharmacokinetics (PKs), pharmacodynamics, and preliminary antitumor efficacy were assessed in a phase I study of MK-0752. PATIENTS AND METHODS: MK-0752 was administered in three different schedules to patients with advanced solid tumors. Hair follicles were collected at higher dose levels to assess a gene signature of Notch inhibition. RESULTS: Of 103 patients who received MK-0752, 21 patients received a continuous once-daily dosing at 450 and 600 mg; 17 were dosed on an intermittent schedule of 3 of 7 days at 450 and 600 mg; and 65 were dosed once per week at 600, 900, 1,200, 1,500, 1,800, 2,400, 3,200, and 4,200 mg. The most common drug-related toxicities were diarrhea, nausea, vomiting, and fatigue. PKs (area under the concentration-time curve and maximum measured plasma concentration) increased in a less than dose proportional manner, with a half-life of approximately 15 hours. Significant inhibition of Notch signaling was observed with the 1,800- to 4,200-mg weekly dose levels, confirming target engagement at those doses. One objective complete response and an additional 10 patients with stable disease longer than 4 months were observed among patients with high-grade gliomas. CONCLUSION: MK-0752 toxicity was schedule dependent. Weekly dosing was generally well tolerated and resulted in strong modulation of a Notch gene signature. Clinical benefit was observed, and rational combination trials are currently ongoing to maximize clinical benefit with this novel agent.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle