SG-04 * THE eEF2 KINASE, A MEDIATOR OF MEDULLOBLASTOMA ADAPTATION TO METABOLIC STRESS, SUPPORTS FATTY ACID OXIDATION
Notice bibliographique
Résumé
During tumour progression, brain tumour cells are exposed to nutrient deprivation due to defective tumour vasculature. The ability of brain tumour cells to adapt to reduced nutrient availability favours selection for aggressive clones. The molecular pathways supporting such metabolic adaptation are still poorly defined. We previously reported that the translation elongation factor 2 kinase (eEF2K), which controls mRNA translation at the step of elongation, is an evolutionarily conserved mediator of the response to nutrient deprivation. Gene expression analysis show that eEF2K expression is upregulated in the most aggressive subgroup of medulloblastoma (MB), namely group 3, and that high eEF2K expression is strongly associated with poor survival in both MB. In addition, genetic targeting of eEF2K significantly increases sensitivity of MB cells to nutrient deprivation, supporting a role for eEF2K in facilitating adaptation of MB to nutrient stress. To decipher the basis for eEF2K protective functions under nutrient deprivation, we performed gene expression analysis of eEF2K proficient versus deficient cells under nutrient-deprived conditions. Gene set enrichment analysis (GSEA) highlighted fatty acid oxidation (FAO) as one of the biological pathways most dramatically deregulated upon eEF2K loss. Remarkably, many genes involved in FAO are downregulated in eEF2K deficient cells under starvation, including genes encoding acyl-coA synthetases and acyl-coA dehydrogenases. Furthermore, cells lacking eEF2K are deficient in metabolizing exogenous palmitate to produce ATP, strongly supporting a role for eEF2K in stimulating FAO activity. Finally, our data show that pharmacological induction of FAO in eEF2K deficient cells using bezafibrate was sufficient to rescue cell death occurring under nutrient depleted conditions. The molecular basis for eEF2K-mediated regulation of the FAO transcriptional program is under investigation. Together, our work supports a critical role for eEF2K in driving FAO activity under nutrient deprivation, which could profoundly impact medulloblastoma adaptation to nutrient stress and therefore emergence of aggressive phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».