Molecular and Pharmacological Properties of a Potent and Selective Novel Nonsteroidal Progesterone Receptor Agonist Tanaproget
Notice bibliographique
Résumé
Progesterone receptor (PR) agonists have several important applications in women's health, such as in oral contraception and post-menopausal hormone therapy. Currently, all PR agonists used clinically are steroids. Because of their interactions with other steroid receptors, steroid-metabolizing enzymes, or other steroid-signaling pathways, these drugs can pose significant side effects in some women. Efforts to discover novel nonsteroidal PR agonists with improved biological properties led to the discovery of tanaproget (TNPR). TNPR binds to the PR from various species with a higher relative affinity than reference steroidal progestins. In T47D cells, TNPR induces alkaline phosphatase activity with an EC(50) value of 0.1 nm, comparable with potent steroidal progestins such as medroxyprogesterone acetate (MPA) and trimegestone (TMG), albeit with a reduced efficacy ( approximately 60%). In a mammalian two-hybrid assay to measure PR agonist-induced interaction between steroid receptor co-activator-1 and PR, TNPR showed similar potency (EC(50) value of 0.02 nm) and efficacy to MPA and TMG. Importantly, in key animal models such as the rat ovulation inhibition assay, TNPR demonstrates full efficacy and an enhanced progestational potency (30-fold) when compared with MPA and TMG. Furthermore, TNPR has relatively weak interactions with other steroid receptors and binding proteins and little effect on cytochrome P450 metabolic pathways. Finally, the three-dimensional crystal structure of the PR ligand binding domain with TNPR has been delineated to demonstrate how this nonsteroidal ligand achieves its high binding affinity. Therefore, TNPR is a structurally novel and very selective PR agonist with an improved preclinical pharmacological profile.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».