Neural Tumor-Initiating Cells Have Distinct Telomere Maintenance and Can be Safely Targeted for Telomerase Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Cancer recurrence is one of the major setbacks in oncology. Maintaining telomeres is essential for sustaining the limitless replicative potential of such cancers. Because telomerase is thought to be active in all tumor cells and normal stem cells, telomerase inhibition may be nonspecific and have detrimental effects on tissue maintenance and development by affecting normal stem cell self-renewal. METHODS: We examined telomerase activity, telomere maintenance, and stem cell maturation in tumor subpopulations from freshly resected gliomas, long-term, primary, neural tumor-initiating cells (TIC) and corresponding normal stem cell lines. We then tested the efficacy of the telomerase inhibitor Imetelstat on propagation and self-renewal capacity of TIC and normal stem cells in vitro and in vivo. RESULTS: Telomerase was undetectable in the majority of tumor cells and specific to the TIC subpopulation that possessed critically short telomeres. In contrast, normal tissue stem cells had longer telomeres and undetectable telomerase activity and were insensitive to telomerase inhibition, which results in proliferation arrest, cell maturation, and DNA damage in neural TIC. Significant survival benefit and late tumor growth arrest of neuroblastoma TIC were observed in a xenograft model (P = 0.02). Furthermore, neural TIC exhibited irreversible loss of self-renewal and stem cell capabilities even after cessation of treatment in vitro and in vivo. CONCLUSIONS: TIC exhaustion with telomerase inhibition and lack of telomerase dependency in normal stem cells add new dimensions to the telomere hypothesis and suggest that targeting TIC with telomerase inhibitors may represent a specific and safe therapeutic approach for tumors of neural origin.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».