A computational study of barium blockades in the KcsA potassium channel based on multi-ion potential of mean force calculations and free energy perturbation
Notice bibliographique
Résumé
Electrophysiological studies have established that the permeation of Ba(2+) ions through the KcsA K(+)-channel is impeded by the presence of K(+) ions in the external solution, while no effect is observed for external Na(+) ions. This Ba(2+) "lock-in" effect suggests that at least one of the external binding sites of the KcsA channel is thermodynamically selective for K(+). We used molecular dynamics simulations to interpret these lock-in experiments in the context of the crystallographic structure of KcsA. Assuming that the Ba(2+) is bound in site S(2) in the dominant blocked state, we examine the conditions that could impede its translocation and cause the observed "lock-in" effect. Although the binding of a K(+) ion to site S(1) when site S(2) is occupied by Ba(2+) is prohibitively high in energy (>10 kcal/mol), binding to site S0 appears to be more plausible (ΔG > 4 kcal/mol). The 2D potential of mean force (PMF) for the simultaneous translocation of Ba(2+) from site S(2) to site S(1) and of a K(+) ion on the extracellular side shows a barrier that is consistent with the concept of external lock-in. The barrier opposing the movement of Ba(2+) is very high when a cation is in site S(0), and considerably smaller when the site is unoccupied. Furthermore, free energy perturbation calculations show that site S(0) is selective for K(+) by 1.8 kcal/mol when S(2) is occupied by Ba(2+). However, the same site S(0) is nonselective when site S(2) is occupied by K(+), which shows that the presence of Ba(2+) affects the selectivity of the pore. A theoretical framework within classical rate theory is presented to incorporate the concentration dependence of the external ions on the lock-in effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».