P3‐378: Misfolded superoxide dismutase 1 (SOD1) as a novel target for Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
As the world population ages, the incidence of Alzheimer's disease (AD) is predicted to increase significantly, and so will the need for “disease-attenuating” therapeutics. A particularly promising approach is immunotherapy to remove abnormal and/or toxic proteins. To date, this approach has been directed solely against monomeric amyloid beta (Aβ), rather than misfolded aggregated Aβ or other proteins, with limited success. Therefore, alternative targets need to be identified for the rational development of AD therapeutics. To this end, we have found that misfolded superoxide dismutase 1 (SOD1) co-localizes with amyloid plaques in AD brain. Misfolded and/or oxidized SOD1 is known to be important in the etiology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and its presence in AD suggests similar pathological mechanisms may pertain. We and others have found that SOD1 can switch from a soluble free radical defence enzyme to a net generator of reactive oxygen/nitrogen species as it misfolds. We theorized that portions of the molecule (disease-specific epitopes; DSEs) would be newly exposed on the molecular surface of misfolded/aggregated SOD1, but inaccessible on the natively-structured protein. We have verified this approach by developing specific monoclonal antibodies directed against several DSEs. Using DSE mAbs, misfolded SOD1 is detectable by immunoprecipitation in the hippocampus and frontal cortex of human AD brains, but not in those of aged-matched controls; misfolded SOD1 also co-localizes within amyloid plaques in brain tissue from AD patients by immunofluorescence and immunohistochemistry. Similarly, misfolded SOD1 can be immunoprecipitated from the brains of APP/PS1 transgenic mice, a well-studied model for AD, as early as 6 months, but not in non-transgenic littermates. Misfolded SOD1 is also immunofluorescently detectable in whole mouse brain. Our results clearly demonstrate the presence of misfolded SOD1 in the brains of both transgenic APP/PS1 mice and human AD patients, suggesting it as a novel AD marker. We will examine AD brains for the presence of misfolded SOD1-derived free radicals and determine the level of SOD1 aggregation; both characteristics contribute to ALS pathogenesis and may be relevant in AD. In vivo studies to address the therapeutic potential of antibodies and vaccines to misfolded SOD1 are ongoing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».