<i>ARHGDIA</i> : a novel gene implicated in nephrotic syndrome
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Congenital nephrotic syndrome arises from a defect in the glomerular filtration barrier that permits the unrestricted passage of protein across the barrier, resulting in proteinuria, hypoalbuminaemia, and severe oedema. While most cases are due to mutations in one of five genes, in up to 15% of cases, a genetic cause is not identified. We investigated two sisters with a presumed recessive form of congenital nephrotic syndrome. METHODS AND RESULTS: Whole exome sequencing identified five genes with diallelic mutations that were shared by the sisters, and Sanger sequencing revealed that ARHGDIA that encodes Rho GDP (guanosine diphosphate) dissociation inhibitor α (RhoGDIα, OMIM 601925) was the most likely candidate. Mice with targeted inactivation of ARHGDIA are known to develop severe proteinuria and nephrotic syndrome, therefore this gene was pursued in functional studies. The sisters harbour a homozygous in-frame deletion that is predicted to remove a highly conserved aspartic acid residue within the interface where the protein, RhoGDIα, interacts with the Rho family of small GTPases (c.553_555del(p.Asp185del)). Rho-GTPases are critical regulators of the actin cytoskeleton and when bound to RhoGDIα, they are sequestered in an inactive, cytosolic pool. In the mouse kidney, RhoGDIα was highly expressed in podocytes, a critical cell within the glomerular filtration barrier. When transfected in HEK293T cells, the mutant RhoGDIα was unable to bind to the Rho-GTPases, RhoA, Rac1, and Cdc42, unlike the wild-type construct. When RhoGDIα was knocked down in podocytes, RhoA, Rac1, and Cdc42 were hyperactivated and podocyte motility was impaired. The proband's fibroblasts demonstrated mislocalisation of RhoGDIα to the nucleus, hyperactivation of the three Rho-GTPases, and impaired cell motility, suggesting that the in-frame deletion leads to a loss of function. CONCLUSIONS: Mutations in ARHGDIA need to be considered in the aetiology of heritable forms of nephrotic syndrome.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».