Growth Factor-Mediated Induction of HDM2 Positively Regulates Hypoxia-Inducible Factor 1α Expression
Notice bibliographique
Résumé
The hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) transcriptional complex is regulated by cellular oxygen levels and growth factors. The phosphoinosotide 3-kinase (PI-3K)-Akt/protein kinase B (PKB) pathway has been shown to regulate HIF-1 activity in response to oncogenic signals and growth factors. We assessed whether the HDM2 oncoprotein, a direct target of Akt/PKB, could regulate HIF-1alpha expression and HIF-1 activity under normoxic conditions. We found that growth factor stimulation, overexpression of Akt/PKB, or loss of PTEN resulted in enhanced expression of both HIF-1alpha and HDM2. Growth factor-mediated induction of HIF-1alpha was ablated by transient expression of a dominant negative form of Akt/PKB or by treatment with LY294002. Transient expression of HDM2 led to increased expression of HIF-1alpha. Pulse-chase and cycloheximide experiments revealed that HDM2 did not significantly affect the half-life of HIF-1alpha. Growth factor-induced HIF-1alpha and HDM2 proteins were localized to the nucleus, and induction of both proteins was observed in both p53(+/+) and p53(-/-) HCT116 cells to comparable levels. Importantly, insulin-like growth factor 1-induced HIF-1alpha expression was observed in p53-null mouse embryo fibroblasts (MEFs) but was significantly impaired in p53 Mdm2 double-null MEFs, indicating a requirement for Mdm2 in this process. Finally, we showed that phosphorylation at Ser166 in HDM2 contributed in part to growth factor-mediated induction of HIF-1alpha. Our study has important implications for the role of the PI-3K-Akt/PKB-HDM2 pathway in tumor progression and angiogenesis.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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