Gene-specific differential response to anti-apoptotic therapies in zebrafish models of ocular coloboma.
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: We recently demonstrated that molecular therapy using aminoglycosides can overcome the underlying genetic defect in two zebrafish models of ocular coloboma and showed abnormal cell death to be a key feature associated with the optic fissure closure defects. In further studies to identify molecular therapies for this common congenital malformation, we now examine the effects of anti-apoptotic compounds in zebrafish models of ocular coloboma in vivo. METHODS: Two ocular coloboma zebrafish lines (pax2.1/noi(tu29a) and lamb1/gup(m189)) were exposed to diferuloylmethane (curcumin) or benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp(Ome)-fluoromethylketone (zVAD-fmk; a pan-caspase inhibitor) for up to 8 days post-fertilization. The effects of these compounds were assessed by morphology, histology, terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) staining and western blot analysis. RESULTS: The size of the coloboma in gup zebrafish mutants treated with diferuloylmethane was greatly reduced. In treated mutants a reduction in TUNEL staining and a 67% decrease in activated caspase-3 protein were observed. The release of cytochrome c from the mitochondria into the cytosol was reduced fourfold by in vivo diferuloylmethane treatment, suggesting that the drug was acting to inhibit the intrinsic apoptotic pathway. Inhibition of caspases directly with zVAD-fmk also resulted in a similar reduction in coloboma phenotype. Treatment with either diferuloylmethane or zVAD-fmk resulted in a statistically significant 1.4 fold increase in length of survival of these mutant zebrafish (p<0.001), which normally succumb to the lethal genetic mutation. In contrast, the coloboma phenotype in noi zebrafish mutants did not respond to either diferuloylmethane or zVAD-fmk exposure, even though inhibition of apoptotic cell death was observed by a reduction in TUNEL staining. CONCLUSIONS: The differential sensitivity to anti-apoptotic agents in lamb1-deficient and pax2.1-deficient zebrafish models, suggests that apoptotic cell death is not a final common pathway in all ocular coloboma genotypes. When considering anti-cell death therapies for ocular colobomatous defects attention should be paid to the genotype under investigation.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».