Suppression of Proximal T Cell Receptor Signaling and Lytic Function in CD8+ Tumor-Infiltrating T Cells
Notice bibliographique
Résumé
CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) lack in vivo and in vitro lytic function due to a signaling deficit characterized by failure to flux calcium or activate tyrosine kinase activity upon contact with cognate tumor cells. Although CD3 zeta is phosphorylated by conjugation in vitro with cognate tumor cells, showing that TIL are triggered, PLC gamma-1, LAT, and ZAP70 are not activated and LFA-1 is not affinity-matured, and because p56(lck) is required for LFA-1 activation, this implies that the signaling blockade is very proximal. Here, we show that TIL signaling defects are transient, being reversed upon purification and brief culture in vitro, implying a fast-acting "switch". Biochemical analysis of purified nonlytic TIL shows that contact with tumor cells causes transient activation of p56(lck) ( approximately 10 s) which is rapidly inactivated. In contrast, tumor-induced activation of p56(lck) in lytic TIL is sustained coincident with downstream TCR signaling and lytic function. Shp-1 is robustly active in nonlytic TIL compared with lytic TIL, colocalizes with p56(lck) in nonlytic TIL, and inhibition of Shp-1 activity in lytic TIL in vitro blocks tumor-induced defective TIL cytolysis. Collectively, our data support the notion that contact of nonlytic TIL with tumor cells, and not with tumor-infiltrating myeloid-derived suppressor cells, causes activation of Shp-1 that rapidly dephosphorylates the p56(lck) activation motif (Y394), thus inhibiting effector phase functions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».