Intermittent Hypoxia Induces Proteasome-Dependent Down-Regulation of Estrogen Receptor α in Human Breast Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Hypoxia may influence gene expression to promote malignancy, and acute hypoxia has been shown to transiently repress estrogen receptor (ER)-alpha expression in breast cell lines. However, the effect of intermittent hypoxia, which is likely more prevalent in breast cancers, remains to be determined. EXPERIMENTAL DESIGN: ER-alpha expression was assessed by Western blot and immunohistochemistry in a selected cohort of 51 ER-alpha-positive breast carcinomas, in relation to markers of hypoxia. The effect of acute and intermittent hypoxia on ER-alpha expression was also determined in MCF7 and ZR-75 breast cell lines, together with the role of proteasome function with the proteasome inhibitor bortezomib. RESULTS: Regional loss of ER-alpha expression occurs in breast tumors and is consistently present in hypoxic regions defined by the proximity of necrosis and induction of hypoxia-induced genes carbonic anhydrase IX (CA-IX) and glucose transporter 1 (Glut-1), in both in situ (n = 29; P < 0.0001) and invasive (n = 20; P = 0.0001) carcinomas. In MCF7 and ZR-75 cells, ER-alpha is transiently down-regulated by acute hypoxia and rapidly restored by reoxygenation. However, intermittent, acute hypoxia can cause a similar down-regulation of ER-alpha that is not attributable to decreased mRNA and persists in MCF7 cells despite reoxygenation for up to 14 days. This effect occurs with no change in cell viability but a corresponding reduction in growth response to estradiol. However, ER-alpha expression can be restored by bortezomib. CONCLUSIONS: Intermittent hypoxia can cause persistent changes in proteasome function that may contribute to reduced ER-alpha expression in breast tumors and consequently to diminished response and development of resistance to endocrine therapy.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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