Cocrystal Structures of Primed Side-Extending α-Ketoamide Inhibitors Reveal Novel Calpain-Inhibitor Aromatic Interactions
Notice bibliographique
Résumé
Calpains are intracellular cysteine proteases that catalyze the cleavage of target proteins in response to Ca(2+) signaling. When Ca(2+) homeostasis is disrupted, calpain overactivation causes unregulated proteolysis, which can contribute to diseases such as postischemic injury and cataract formation. Potent calpain inhibitors exist, but of these many cross-react with other cysteine proteases and will need modification to specifically target calpain. Here, we present crystal structures of rat calpain 1 protease core (muI-II) bound to two alpha-ketoamide-based calpain inhibitors containing adenyl and piperazyl primed-side extensions. An unexpected aromatic-stacking interaction is observed between the primed-side adenine moiety and the Trp298 side chain. This interaction increased the potency of the inhibitor toward muI-II and heterodimeric m-calpain. Moreover, stacking orients the adenine such that it can be used as a scaffold for designing novel primed-side address regions, which could be incorporated into future inhibitors to enhance their calpain specificity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».