Application of structure–activity relationships to investigate the molecular mechanisms of hepatocyte toxicity and electrophilic reactivity of <i>α</i>,<i>β</i>‐unsaturated aldehydes
Notice bibliographique
Résumé
Covalent binding of reactive electrophiles to cellular targets is a molecular interaction that has the potential to initiate severe adverse biological effects. Therefore, a measure for electrophilic reactivity with biological nucleophiles could serve as an important correlate to toxic effects such as hepatocyte death. To determine if electrophile reactivity correlates with rat hepatocyte cytotoxicity, the inherently electrophilic alpha,beta-unsaturated aldehydes were chosen for investigation. Reactivity was measured with simple assays that used glutathione, a soft nucleophile, and butylamine, a harder nucleophile, as models for protein thiol and amine nucleophilic sites, respectively. Despite their higher reactivity with thiols, a linear relationship was only observed between hepatocyte cytotoxicity and amine reactivity. Structure-activity relationships were also investigated for hepatocyte toxicity, and results showed toxicity was well modelled by log P and electronic parameters E(LUMO) and partial charge of the carbonyl carbon (C'(carb)). Hydrophobicity and electronic descriptors were only significant in separate distinct models, suggesting that there were simultaneously occurring mechanisms that affected toxicity. Log P was linked to the ease of oxidation by a microsomal aldehyde dehydrogenase enzyme, while the electronic descriptors and amine reactivity were linked to direct alkylation. Even with the presence of electrophile characteristics, alpha,beta-unsaturated aldehyde hepatocyte toxicity could not be predicted exclusively by electrophilic reactivity as oxidative metabolism was also a factor for toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».