Synthesis of a Phosphonate‐Linked Aminoglycoside–Coenzyme A Bisubstrate and Use in Mechanistic Studies of an Enzyme Involved in Aminoglycoside Resistance
Notice bibliographique
Résumé
Just five steps! The synthesis of a phosphonate-linked aminoglycoside-coenzyme A derivative (see scheme) that includes a Michael addition in water has been realized in just five steps. Aminoglycoside N-6'-acetyltransferases (AAC(6')s) are important determinants of antibiotic resistance. A good mechanistic understanding of these enzymes is essential to overcome aminoglycoside resistance. We have previously reported the synthesis of amide- and sulfonamide-linked aminoglycoside-coenzyme A conjugates, which were useful mechanistic and structural probes of AAC(6')s. We report here the synthesis of a phosphonate-linked aminoglycoside-coenzyme A variant, which is expected to be a superior mimic of the tetrahedral intermediate proposed for catalysis by AAC(6')s. This synthetic target is especially challenging for a number of reasons, including the presence of multiple functional groups, the water solubility of both starting materials, and incompatibility of P(III) chemistry with water. We have overcome these challenges by adding the expensive coenzyme A in the last step by means of an elegant Michael-type addition onto a vinylphosphonate in water. Overall, a single protection step was needed. The decreased inhibitory potency of this bisubstrate compared to that of the amide-linked analogue suggests that Enterococcus faecium AAC(6')-Ii may not stabilize the proposed tetrahedral intermediate, and may act mainly through proximity catalysis.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».