Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 inhibits myocardial TNF- expression and improves cardiac function during endotoxemia
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Myocardial tumour necrosis factor-α (TNF-α) expression induces cardiac dysfunction in endotoxemia. The aim of this study was to investigate the role of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP1) pathway in myocardial TNF-α expression and cardiac function during endotoxemia. METHODS AND RESULTS: Lipopolysaccharide (LPS) increased MKP1 expression in the myocardium in vivo and in cultured neonatal cardiomyocytes in vitro. LPS-induced extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 and p38 phosphorylation in the myocardium was prolonged in MKP1(-/-) mice. Myocardial TNF-α mRNA and protein levels were enhanced in MKP1(-/-) compared with wild-type (WT) mice in endotoxemia, leading to a further decrease in cardiac function. To study if Rac1/p21-activated kinase 1 (PAK1) signalling regulates MKP1 expression, cardiomyocytes were treated with LPS. Inhibition of Rac1 and PAK1 by a dominant negative Rac1 adenovirus (Ad-Rac1N17) and PAK1 siRNA, respectively, blocked LPS-induced MKP1 expression in cardiomyocytes. PAK1 siRNA also decreased p38 and c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation, and TNF-α expression induced by LPS. Furthermore, deficiency in either Rac1 or JNK1 decreased myocardial MKP1 expression in endotoxemic mice. CONCLUSION: LPS activates the Rac1/PAK1 pathway, which increases myocardial MKP1 expression via JNK1. MKP1 attenuates ERK1/2 and p38 activation, inhibits myocardial TNF-α expression, and improves cardiac function in endotoxemia. Thus, MKP1 represents an important negative feedback mechanism limiting pro-inflammatory response in the heart during sepsis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».