Opposing Roles for TRAF1 in the Alternative versus Classical NF-κB Pathway in T Cells
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Notice bibliographique
Résumé
Background: The T cell costimulatory molecule 4-1BB signals through TRAF1 and TRAF2. Results: TRAF1 / T cells show hyperproliferation due to enhanced alternative NF-B activation but have impaired classical NF-B activation. Conclusion: TRAF1 enhances 4-1BB induced classical NF-B activation but restricts alternative NF-B activation in the absence of costimulation. Significance: This explains the contrasting roles attributed to TRAF1. T cells lacking TRAF1 hyperproliferate in response to T cell receptor signaling but have impaired signaling downstream of specific TNFR family members such as 4-1BB. Here we resolve this paradox by showing that while TRAF1 is required for maximal activation of the classical NF-B pathway downstream of 4-1BB in primary T cells, TRAF1 also restricts the constitutive activation of NIK in anti-CD3-activated T cells. Activation of the alternative NF-B pathway is restricted in unstimulated cells by a cIAP1/2:TRAF2:TRAF3:NIK complex. Using knockdown of NIK by siRNA we show that in activated CD8 T cells TRAF1 is also involved in this process and that constitutive activation of the alternative NF-B pathway is responsible for costimulation independent hyperproliferation and excess cytokine production in TRAF1-deficient CD8 T cells compared with WT CD8 T cells. The T cell costimulatory molecule 4-1BB critically regulates the survival of activated and memory CD8 T cells. We demonstrate that stimulation through 4-1BB induces cIAP1-dependent TRAF3 degradation and activation of the alternative NF-B pathway. We also show that while both TRAF1 and cIAP1 have non-redundant roles in suppressing the alternative NF-B pathway in T cells activated in the absence of costimulation, activation of the classical NF-B pathway downstream of 4-1BB requires TRAF1, whereas cIAP1 plays a redundant role with cIAP2. Collectively these results demonstrate that TRAF1 plays a critical role in regulating T cell activation both through restricting the costimulation independent activation of NIK in activated T cells and by promoting the 4-1BBinduced classical NF-B pathway.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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