Homozygous mutation of <i>STXBP5L</i> explains an autosomal recessive infantile-onset neurodegenerative disorder
Notice bibliographique
Résumé
We report siblings of consanguineous parents with an infantile-onset neurodegenerative disorder manifesting a predominant sensorimotor axonal neuropathy, optic atrophy and cognitive deficit. We used homozygosity mapping to identify an ∼12-Mbp interval identical by descent (IBD) between the affected individuals on chromosome 3q13.13-21.1 with an LOD score of 2.31. We combined family-based whole-exome and whole-genome sequencing of parents and affected siblings and, after filtering of likely non-pathogenic variants, identified a unique missense variant in syntaxin-binding protein 5-like (STXBP5L c.3127G>A, p.Val1043Ile [CCDS43137.1]) in the IBD interval. Considering other modes of inheritance, we also found compound heterozygous variants in FMNL3 (c.114G>C, p.Phe38Leu and c.1372T>G, p.Ile458Leu [CCDS44874.1]) located on chromosome 12. STXBP5L (or Tomosyn-2) is expressed in the central and peripheral nervous system and is known to inhibit neurotransmitter release through inhibition of the formation of the SNARE complexes between synaptic vesicles and the plasma membrane. FMNL3 is expressed more widely and is a formin family protein that is involved in the regulation of cell morphology and cytoskeletal organization. The STXBP5L p.Val1043Ile variant enhanced inhibition of exocytosis in comparison with wild-type (WT) STXBP5L. Furthermore, WT STXBP5L, but not variant STXBP5L, promoted axonal outgrowth in manipulated mouse primary hippocampal neurons. However, the FMNL3 p.Phe38Leu and p.Ile458Leu variants showed minimal effects in these cells. Collectively, our clinical, genetic and molecular data suggest that the IBD variant in STXBP5L is the likely cause of the disorder.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».