Inhibition of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances Gene Expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors
Notice bibliographique
Résumé
Radiation has been shown to up-regulate gene expression from adenoviral vectors in previous studies. In the current study, we show that radiation-induced dsDNA breaks and subsequent signaling through the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway are responsible, at least in part, for this enhancement of transgene expression both in vitro and in vivo. Inhibitors of ataxia-telangiectasia-mutated, poly(ADP-ribose) polymerase-mutated, and DNA-dependent protein kinase (DNA-PK)-mediated DNA repair were shown to maintain dsDNA breaks (gammaH2AX foci) by fluorescence-activated cell sorting and microscopy. Inhibition of DNA repair was associated with increased green fluorescent protein (GFP) expression from a replication-defective adenoviral vector (Ad-CMV-GFP). Radiation-induced up-regulation of gene expression was abrogated by inhibitors of MAPK (PD980059 and U0126) and phosphatidylinositol 3-kinase (LY294002) but not by p38 MAPK inhibition. A reporter plasmid assay in which GFP was under the transcriptional control of artificial Egr-1 or cytomegalovirus promoters showed that the DNA repair inhibitors increased GFP expression only in the context of the Egr-1 promoter. In vivo administration of a water-soluble DNA-PK inhibitor (KU0060648) was shown to maintain luciferase expression in HCT116 xenografts after intratumoral delivery of Ad-RSV-Luc. These data have important implications for therapeutic strategies involving multimodality use of radiation, targeted drugs, and adenoviral gene delivery and provide a framework for evaluating potential advantageous combinatorial effects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».