Drug Resistance Patterns of Recombinant Herpes Simplex Virus DNA Polymerase Mutants Generated with a Set of Overlapping Cosmids and Plasmids
Notice bibliographique
Résumé
Herpes simplex virus (HSV) DNA polymerase (Pol) mutations can confer resistance to all currently available antiherpetic drugs. However, discrimination between mutations responsible for drug resistance and those that are part of viral polymorphism can be difficult with current methodologies. A new system is reported for rapid generation of recombinant HSV type 1 (HSV-1) DNA Pol mutants based on transfection of a set of overlapping viral cosmids and plasmids. With this approach, twenty HSV-1 recombinants with single or dual mutations within the DNA pol gene were successfully generated and subsequently evaluated for their susceptibilities to acyclovir (ACV), foscarnet (FOS), cidofovir (CDV), and adefovir (ADV). Mutations within DNA Pol conserved regions II (A719T and S724N), VI (L778M, D780N, and L782I), and I (F891C) were shown to induce cross-resistance to ACV, FOS, and ADV, with two of these mutations (S724N and L778M) also conferring significant reduction in CDV susceptibility. Mutant F891C was associated with the highest levels of resistance towards ACV and FOS and was strongly impaired in its replication capacity. One mutation (D907V) lying outside of the conserved regions was also associated with this ACV-, FOS-, and ADV-resistant phenotype. Some mutations (K522E and Y577H) within the delta-region C were lethal, whereas others (P561S and V573M) induced no resistance to any of the drugs tested. Recombinants harboring mutations within conserved regions V (N961K) and VII (Y941H) were resistant to ACV but susceptible to FOS. Finally, mutations within conserved region III were associated with various susceptibility profiles. This new system allows a rapid and accurate evaluation of the functional role of various DNA Pol mutations, which should translate into improved management of drug-resistant HSV infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».