Analgesic Effect of a Mixed T-Type Channel Inhibitor/CB<sub>2</sub> Receptor Agonist
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Cannabinoid receptors and T-type calcium channels are potential targets for treating pain. Here we report on the design, synthesis and analgesic properties of a new mixed cannabinoid/T-type channel ligand, NMP-181. RESULTS: NMP-181 action on CB1 and CB2 receptors was characterized in radioligand binding and in vitro GTPγ[35S] functional assays, and block of transiently expressed human Cav3.2 T-type channels by NMP-181 was analyzed by patch clamp. The analgesic effects and in vivo mechanism of action of NMP-181 delivered spinally or systemically were analyzed in formalin and CFA mouse models of pain. NMP-181 inhibited peak CaV3.2 currents with IC50 values in the low micromolar range and acted as a CB2 agonist. Inactivated state dependence further augmented the inhibitory action of NMP-181. NMP-181 produced a dose-dependent antinociceptive effect when administered either spinally or systemically in both phases of the formalin test. Both i.t. and i.p. treatment of mice with NMP-181 reversed the mechanical hyperalgesia induced by CFA injection. NMP-181 showed no antinocieptive effect in CaV3.2 null mice. The antinociceptive effect of intrathecally delivered NMP-181 in the formalin test was reversed by i.t. treatment of mice with AM-630 (CB2 antagonist). In contrast, the NMP-181-induced antinociception was not affected by treatment of mice with AM-281 (CB1 antagonist). CONCLUSIONS: Our work shows that both T-type channels as well as CB2 receptors play a role in the antinociceptive action of NMP-181, and also provides a novel avenue for suppressing chronic pain through novel mixed T-type/cannabinoid receptor ligands.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».