Modified-release oral calcifediol corrects vitamin D insufficiency with minimal CYP24A1 upregulation
Notice bibliographique
Résumé
Vitamin D insufficiency is prevalent in chronic kidney disease (CKD) and associated with secondary hyperparathyroidism (SHPT) and increased risk of bone and vascular disease. Unfortunately, supplementation of stage 3 or 4 CKD patients with currently recommended vitamin D2 or D3 regimens does not reliably restore serum total 25-hydroxyvitamin D to adequacy (≥30ng/mL) or effectively control SHPT. Preclinical and clinical studies were conducted to evaluate whether the effectiveness of vitamin D repletion depends, at least in part, on the rate of repletion. A modified-release (MR) oral formulation of calcifediol (25-hydroxyvitamin D3) was developed which raised serum 25-hydroxyvitamin D3 and calcitriol levels gradually. Single doses of either bolus intravenous (IV) or oral MR calcifediol were administered to vitamin D deficient rats. Bolus IV calcifediol produced rapid increases in serum 25-hydroxyvitamin D3, calcitriol and FGF23, along with significant induction of CYP24A1 in both kidney and parathyroid gland. In contrast, oral MR calcifediol produced gradual increases in serum 25-hydroxyvitamin D3 and calcitriol and achieved similar hormonal exposure, yet neither CYP24A1 nor FGF23 were induced. A 10-fold greater exposure to bolus IV than oral MR calcifediol was required to similarly lower intact parathyroid hormone (iPTH). Single doses of oral MR (450 or 900μg) or bolus IV (450μg) calcifediol were administered to patients with stage 3 or 4 CKD, SHPT and vitamin D insufficiency. Changes in serum 25-hydroxyvitamin D3 and calcitriol and in plasma iPTH were determined at multiple time-points over the following 42 days. IV calcifediol produced abrupt and pronounced increases in serum 25-hydroxyvitamin D3 and calcitriol, but little change in plasma iPTH. As in animals, these surges triggered increased vitamin D catabolism, as evidenced by elevated production of 24,25-dihydroxyvitamin D3. In contrast, MR calcifediol raised serum 25-hydroxyvitamin D3 and calcitriol gradually, and meaningfully lowered plasma iPTH levels. Taken together, these studies indicate that rapid increases in 25-hydroxyvitamin D3 trigger CYP24A1 and FGF23 induction, limiting effective exposure to calcitriol and iPTH reduction in SHPT. They also support further investigation of gradual vitamin D repletion for improved clinical effectiveness. This article is part of a Special Issue entitled "17th Vitamin D Workshop".
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».