Effect of combined DNA repair inhibition and G2 checkpoint inhibition on cell cycle progression after DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
In response to DNA damage, cell survival can be enhanced by activation of DNA repair mechanisms and of checkpoints that delay cell cycle progression to allow more time for DNA repair. Inhibiting both responses with drugs might cause cancer cells to undergo cell division in the presence of lethal amounts of unrepaired DNA. However, we show that interfering with DNA repair via inhibition of DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) reduces the ability of checkpoint inhibitors to abrogate G2 arrest and their radiosensitizing activity. Cells exposed to the DNA-PK inhibitor AMA37, DNA-PK-deficient cells, and nonhomologous end joining-deficient cells all enter prolonged G2 arrest after exposure to ionizing radiation doses as low as 2 Gy. The checkpoint kinase Chk2 becomes rapidly and transiently overactivated, whereas Chk1 shows sustained overactivation that parallels the prolonged accumulation of cells in G2. Therefore, in irradiated cells, DNA repair inhibition elicits abnormally strong checkpoint signaling that causes essentially irreversible G2 arrest and strongly reduces the ability of checkpoint kinase inhibitors to overcome G2 arrest and radiosensitize cells. Variable levels of proteins controlling DNA repair have been documented in cancer cells. Therefore, these results have relevance to the development of DNA-PK inhibitors and G2 checkpoint inhibitors as experimental therapeutic approaches to enhance the selective killing of tumor cells by radiotherapy or DNA-damaging chemotherapeutic agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».