Defective fast inactivation recovery of <scp>N</scp>a<sub>v</sub>1.4 in congenital myasthenic syndrome
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVE: To describe the unique phenotype and genetic findings in a 57-year-old female with a rare form of congenital myasthenic syndrome (CMS) associated with longstanding muscle fatigability, and to investigate the underlying pathophysiology. METHODS: We used whole-cell voltage clamping to compare the biophysical parameters of wild-type and Arg1457His-mutant Nav 1.4. RESULTS: Clinical and neurophysiological evaluation revealed features consistent with CMS. Sequencing of candidate genes indicated no abnormalities. However, analysis of SCN4A, the gene encoding the skeletal muscle sodium channel Nav 1.4, revealed a homozygous mutation predicting an arginine-to-histidine substitution at position 1457 (Arg1457His), which maps to the channel's voltage sensor, specifically D4/S4. Whole-cell patch clamp studies revealed that the mutant required longer hyperpolarization to recover from fast inactivation, which produced a profound use-dependent current attenuation not seen in the wild type. The mutant channel also had a marked hyperpolarizing shift in its voltage dependence of inactivation as well as slowed inactivation kinetics. INTERPRETATION: We conclude that Arg1457His compromises muscle fiber excitability. The mutant fast-inactivates with significantly less depolarization, and it recovers only after extended hyperpolarization. The resulting enhancement in its use dependence reduces channel availability, which explains the patient's muscle fatigability. Arg1457His offers molecular insight into a rare form of CMS precipitated by sodium channel inactivation defects. Given this channel's involvement in other muscle disorders such as paramyotonia congenita and hyperkalemic periodic paralysis, our study exemplifies how variations within the same gene can give rise to multiple distinct dysfunctions and phenotypes, revealing residues important in basic channel function.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».