Fetal Brain mTOR Signaling Activation in Tuberous Sclerosis Complex
Notice bibliographique
Résumé
Tuberous sclerosis complex (TSC) is characterized by developmental malformations of the cerebral cortex known as tubers, comprised of cells that exhibit enhanced mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. To date, there are no reports of mTORC1 and mTORC2 activation in fetal tubers or in neural progenitor cells lacking Tsc2. We demonstrate mTORC1 activation by immunohistochemical detection of substrates phospho-p70S6K1 (T389) and phospho-S6 (S235/236), and mTORC2 activation by substrates phospho-PKCα (S657), phospho-Akt (Ser473), and phospho-SGK1 (S422) in fetal tubers. Then, we show that Tsc2 shRNA knockdown (KD) in mouse neural progenitor cells (mNPCs) in vitro results in enhanced mTORC1 (phospho-S6, phospho-4E-BP1) and mTORC2 (phospho-Akt and phospho-NDRG1) signaling, as well as a doubling of cell size that is rescued by rapamycin, an mTORC1 inhibitor. Tsc2 KD in vivo in the fetal mouse brain by in utero electroporation causes disorganized cortical lamination and increased cell volume that is prevented with rapamycin. We demonstrate for the first time that mTORC1 and mTORC2 signaling is activated in fetal tubers and in mNPCs following Tsc2 KD. These results suggest that inhibition of mTOR pathway signaling during embryogenesis could prevent abnormal brain development in TSC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».