Simulated annealing exploration of an active‐site tyrosine in TEM‐1β‐lactamase suggests the existence of alternate conformations
Notice bibliographique
Résumé
TEM-1 is a class A beta-lactamase that contributes to the primary defensive measure used by bacteria to hydrolyze the clinically-relevant beta-lactam antibiotics. Several crystal structures of this enzyme complexed with inhibitors display the active-site residue Tyr105 in an alternate orientation relative to that assigned in the free or in the substrate-bound forms. Thus, the alternate conformation may not be favored in the free enzyme and may be adopted only in the presence of inhibitor. As the residue at position 105 is a determinant of substrate specificity, we sought a better understanding of the relation between its conformation and its function in ligand binding. Here, we perform a molecular dynamics simulated annealing protocol to identify stable orientations adopted by Tyr105 in free TEM-1. Our results demonstrate that, in the absence of substrate, structurally validated conformers of Tyr105 predominantly adopt either of the two rotameric orientations observed in the crystal structures. This suggests that adoption of either conformation in the free enzyme is energetically favored and is not strictly promoted by ligand binding. We propose that free TEM-1 alternates between these two conformations of Tyr105 and that a dynamically heterogeneous population of both rotamers exists in solution. The conformational change significantly reshapes the active-site cavity and modifies the potential for forming specific ligand contacts. Our results add to the body of evidence suggesting that Tyr105 displays a dynamical behavior resulting in alternate ligand binding modes and are consistent with the lower affinity of TEM-1 for cephalosporins relative to penicillins.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».