Dynamic Reprogramming of Signaling Upon Met Inhibition Reveals a Mechanism of Drug Resistance in Gastric Cancer
Notice bibliographique
Résumé
The Met receptor tyrosine kinase is activated or genetically amplified in some gastric cancers, but resistance to small-molecule inhibitors of Met often emerges in patients. We found that Met abundance correlated with a proliferation marker in patient gastric tumor sections, and gastric cancer cell lines that have MET amplifications depended on Met for proliferation and anchorage-independent growth in culture. Inhibition of Met induced temporal changes in gene expression in the cell lines, initiated by a rapid decrease in the expression of genes encoding transcription factors, followed by those encoding proteins involved in epithelial-mesenchymal transition, and finally those encoding cell cycle-related proteins. In the gastric cancer cell lines, microarray and chromatin immunoprecipitation analysis revealed considerable overlap between genes regulated in response to Met stimulation and those regulated by signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). The activity of STAT3, extracellular signal-regulated kinase (ERK), and the kinase Akt was decreased by Met inhibition, but only inhibitors of STAT3 were as effective as the Met inhibitor in decreasing tumor cell proliferation in culture and in xenografts, suggesting that STAT3 mediates the pro-proliferative program induced by Met. However, the phosphorylation of ERK increased after prolonged Met inhibition in culture, correlating with decreased abundance of the phosphatases DUSP4 and DUSP6, which inhibit ERK. Combined inhibition of Met and the mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)-ERK pathway induced greater cell death in cultured gastric cancer cells than did either inhibitor alone. These findings indicate combination therapies that may counteract resistance to Met inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».