Pituitary Tumor AP-2α Recognizes a Cryptic Promoter in Intron 4 of Fibroblast Growth Factor Receptor 4
Notice bibliographique
Résumé
Fibroblast growth factor receptors (FGFRs) have been implicated in a multitude of proliferative functions, and FGFR4 is expressed differentially in normal and neoplastic pituitary. Human pituitary tumors express a truncated FGFR4 isoform (ptd-FGFR4) for which transcription is initiated from a downstream alternative site. Analysis of FGFR4 intronic sequences predicted a possible promoter within intron 4 (In4) including a classic TATA box with a possible transcriptional start site in intron 5. We show here that the human In4 sequence can direct luciferase reporter activity in transfected pituitary GH4 cells. Four overlapping fragments (A1, A2, B1, and B2) of this intron were examined by electromobility shift assay using nuclear extracts from rat pituitary tumors. Of these, fragment B2 formed complexes with nuclear rat pituitary GH4 extracts that were competed specifically by wild type but not mutant oligonucleotides for the neural crest cell lineage-derived activating transcription factor AP-2. Conversely, an AP-2 consensus sequence probe was competed by the In4 B2 oligonucleotide but not by other fragments of the same intron. The In4 B2 complex was competed partially by NFkappaB, supershifted by an AP-2alpha-specific antibody, and co-migrated with the same probe incubated with recombinant AP-2alpha protein. We also examined the ability of primary human pituitary tumor extracts to interact with the In4 B2 fragment. Pituitary tumor-In4 B2 complexes were competed specifically by wild type AP-2 but not mutant AP-2 oligonucleotides. Western blotting revealed higher levels of AP-2alpha expression in primary human pituitary tumors than in nontumorous tissue. Mutagenesis of the putative AP-2 binding site in In4 B2 resulted in a marked loss of promoter activity in a luciferase assay. AP-2alpha transfection in the presence of the histone deacetylase inhibitor trichostatin-A resulted in enhanced expression of endogenous ptd-FGFR4. These data indicate that a cryptic promoter within intron 4 binds AP-2alpha. AP-2alpha and chromatin changes may contribute to the utilization of an alternative transcription start site leading to the genesis of the tumorigenic ptd-FGFR4 isoform.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».