Small- and intermediate-conductance Ca<sup>2+</sup>-activated K<sup>+</sup>channels directly control agonist-evoked nitric oxide synthesis in human vascular endothelial cells
Notice bibliographique
Résumé
The contribution of small-conductance (SK(Ca)) and intermediate-conductance Ca(2+)-activated K(+) (IK(Ca)) channels to the generation of nitric oxide (NO) by Ca(2+)-mobilizing stimuli was investigated in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) by combining single-cell microfluorimetry with perforated patch-clamp recordings to monitor agonist-evoked NO synthesis, cytosolic Ca(2+) transients, and membrane hyperpolarization in real time. ATP or histamine evoked reproducible elevations in NO synthesis and cytosolic Ca(2+), as judged by 4-amino-5-methylamino-2',7'-difluorofluorescein (DAF-FM) and fluo-3 fluorescence, respectively, that were tightly associated with membrane hyperpolarizations. Whereas evoked NO synthesis was unaffected by either tetraethylammonium (10 mmol/l) or BaCl(2) (50 micromol/l) + ouabain (100 micromol/l), depleting intracellular Ca(2+) stores by thapsigargin or removing external Ca(2+) inhibited NO production, as did exposure to high (80 mmol/l) external KCl. Importantly, apamin and charybdotoxin (ChTx)/ triarylmethane (TRAM)-34, selective blockers SK(Ca) and IK(Ca) channels, respectively, abolished both stimulated NO synthesis and membrane hyperpolarization and decreased evoked Ca(2+) transients. Apamin and TRAM-34 also inhibited an agonist-induced outwardly rectifying current characteristic of SK(Ca) and IK(Ca) channels. Under voltage-clamp control, we further observed that the magnitude of agonist-induced NO production varied directly with the degree of membrane hyperpolarization. Mechanistically, our data indicate that SK(Ca) and IK(Ca) channel-mediated hyperpolarization represents a critical early event in agonist-evoked NO production by regulating the influx of Ca(2+) responsible for endothelial NO synthase activation. Moreover, it appears that the primary role of agonist-induced release of intracellular Ca(2+) stores is to trigger the opening of both K(Ca) channels along with Ca(2+) entry channels at the plasma membrane. Finally, the observed inhibition of stimulated NO synthesis by apamin and ChTx/TRAM-34 demonstrates that SK(Ca) and IK(Ca) channels are essential for NO-mediated vasorelaxation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».