MGMT methylation analysis of glioblastoma on the Infinium methylation BeadChip identifies two distinct CpG regions associated with gene silencing and outcome, yielding a prediction model for comparisons across datasets, tumor grades, and CIMP-status
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Notice bibliographique
Résumé
The methylation status of the O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene is an important predictive biomarker for benefit from alkylating agent therapy in glioblastoma. Recent studies in anaplastic glioma suggest a prognostic value for MGMT methylation. Investigation of pathogenetic and epigenetic features of this intriguingly distinct behavior requires accurate MGMT classification to assess high throughput molecular databases. Promoter methylation-mediated gene silencing is strongly dependent on the location of the methylated CpGs, complicating classification. Using the HumanMethylation450 (HM-450K) BeadChip interrogating 176 CpGs annotated for the MGMT gene, with 14 located in the promoter, two distinct regions in the CpG island of the promoter were identified with high importance for gene silencing and outcome prediction. A logistic regression model (MGMT-STP27) comprising probes cg12434587 [corrected] and cg12981137 provided good classification properties and prognostic value (kappa = 0.85; log-rank p < 0.001) using a training-set of 63 glioblastomas from homogenously treated patients, for whom MGMT methylation was previously shown to be predictive for outcome based on classification by methylation-specific PCR. MGMT-STP27 was successfully validated in an independent cohort of chemo-radiotherapy-treated glioblastoma patients (n = 50; kappa = 0.88; outcome, log-rank p < 0.001). Lower prevalence of MGMT methylation among CpG island methylator phenotype (CIMP) positive tumors was found in glioblastomas from The Cancer Genome Atlas than in low grade and anaplastic glioma cohorts, while in CIMP-negative gliomas MGMT was classified as methylated in approximately 50 % regardless of tumor grade. The proposed MGMT-STP27 prediction model allows mining of datasets derived on the HM-450K or HM-27K BeadChip to explore effects of distinct epigenetic context of MGMT methylation suspected to modulate treatment resistance in different tumor types.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle