Importin-β mediates Cdc7 nuclear import by binding to Kinase Insert II, which can be antagonized by importin-α
Notice bibliographique
Résumé
4899 The Cdc7-Dbf4 kinase (aka, DDK for Dbf4-dependent kinase) functions as a molecular switch connecting cell cycle engine (Cdks) and the replication machinery, and is essential for the activation of DNA replication throughout S phase. However, excessive levels of Cdc7 can elevate mutation rates or cause abnormal cell-cycle arrest, which may lead to genome instability and, eventually, to tumorigenesis. To be functional, both the catalytic Cdc7 and regulatory Dbf4 subunits must be located in the nucleus. The nuclear import of Dbf4 protein is mediated by the classical importin-α/-β pathway. However, it is currently unknown about how Cdc7 is translocated into the nucleus. Since Cdc7 does not contain any known nuclear localization sequence, it was initially suggested that Cdc7 may be imported into the nucleus by Dbf4. However, we and others subsequently found that Cdc7 is nuclear localized even when Dbf4 is not produced. Here, we report that importin-β directly binds to the Kinase insert II domain of human Cdc7, and promotes its nuclear import. Interestingly, both importin-α and -β can bind to Cdc7 through the Kinase Insert II. However, the binding affinity of Cdc7 for the importin-β is considerably higher than for importin-α at low protein concentrations. Immunodepletion of importin-β, but not importin-α, abrogates Cdc7 nuclear import in digitonin-permeabilized cells. Adding purified recombinant importin-β, but not importin-α, to the importin-depleted cytosol restores Cdc7 nuclear import. Furthermore, transduction of anti-importin-β antibodies, but not -importin-α antibodies, into live cells inhibits Cdc7 nuclear import. Most interestingly, we have found that the importin-β mediated Cdc7 nuclear import is inhibited by competitive binding of Cdc7 by importin-α. This inhibition of Cdc7 nuclear import by importin-α is independent of its ability to bind to importin-β. Thus, the role of importin-α in the Cdc7 nuclear localization regulation is exactly opposite to its role in the classical nuclear import of proteins containing a nuclear localization sequence. This paper, for the first time, reports a mechanism of how importin-α can impede importin-β-mediated protein nuclear import.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».