Evaluation of WO2015042088 A1 - a novel urea-based scaffold for TrkA inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Tropomyosin receptor kinases (TrkA/B/C) are involved in the development and maintenance of the nervous system. TrkA is a target for chronic pain treatment due to the central position of the nerve growth factor (NGF)/TrkA pathway in nociception. Clinical evidence points toward mutated oncogenic Trk fusion proteins retaining intact kinase domains as relevant targets for cancer treatment. Merck pursues Trk inhibitors for inflammatory and neuropathic pain treatment and has previously reported type I and II selective pan-Trk inhibitors. This is the fifth filing by Merck disclosing urea-based Trk inhibitor series. This application claims nonsymmetric 1-(9H-fluoren-9-yl)urea and 1-(9H-xanthen-9-yl)urea derivatives containing a wide range of 5- and 6-membered bi- or tri-heterocyclic fragments as TrkA inhibitors for the treatment of Trk-related conditions. The exemplified compounds display IC50 values ranging from 27 to 4800 nM against TrkA. The TrkA inhibitors claimed confirm the emergence of nonsymmetric ureas lacking the hinge-binding motif as a favored Trk inhibitor structure. The compounds exemplified will likely be structurally optimized in the future. Despite the lack of selectivity profiling, the progression of the Trk inhibitor scaffold exploration by Merck also suggests that the compounds disclosed in this patent likely constitute non-adenosine triphosphate (ATP) competitive type III pan-Trk inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».