Abstract 13853: Biological Action of ABCA1 Ligand Peptide ATI-5261 and its Analogs With Improved Safety Features
Notice bibliographique
Résumé
Recent studies have produced apolipoprotein (apo) mimetic peptides that reduce substantial atherosclerosis in animal models when given orally, subcutaneously or intravenously in lipid-free form and composed of L-amino acids. These findings suggest small peptides may represent a viable approach for the treatment of acute coronary syndrome and atherosclerosis in humans. Despite these favorable features, several adverse effects have been noted in preclinical studies, including elevations in blood triglycerides (TG) and cytotoxic responses (ALT, AST and creatine kinase) at high doses. To address these issues, we established a screening paradigm involving >200 analogs of ATI-5261, a novel apoE mimetic peptide and ABCA1 ligand that stimulates cellular cholesterol efflux with high potency. Safety profiles of peptides were evaluated in mice and rats, and anti-atherosclerosis effects in apoE deficient (apoE-/-) mice fed high-fat western-diet (HFWD) for 14 weeks. These studies revealed the TG elevating effects and cytotoxic responses of class A a-helical peptides were governed by a different set of molecular determinants apart from those of ABCA1 mediated cholesterol efflux. A lead peptide (CS6253) emerged with improved safety features that retained the favorable drugability properties (i.e. solubility), potent and selective cholesterol efflux activity via ABCA1 (km= 0.26±0.14 vs. 0.25±0.04 uM for ATI-5261, respectively), and mediated high affinity binding to ABCA1 as well as produced nascent HDL similar to full-length apoA-I. In vivo CS6253 stimulated macrophage specific RCT and reduced (32%) substantial atherosclerosis in apoE-/- mice when administered (SQ or IP) at a dose of 30 mg/kg over 6 weeks. These structure-activity studies from lead optimization of the ATI-5261 peptide series provide new and exciting insights for improving the therapeutic potential of apo mimetic peptides.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».