NF-κB transcriptional activation by TNFα requires phospholipase C, extracellular signal-regulated kinase 2 and poly(ADP-ribose) polymerase-1
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) is required for pro-inflammatory effects of TNFα. Our previous studies demonstrated that PARP-1 mediates TNFα-induced NF-κB activation in glia. Here, we evaluated the mechanisms by which TNFα activates PARP-1 and PARP-1 mediates NF-κB activation. METHODS: Primary cultures of mouse cortical astrocytes and microglia were treated with TNFα and suitable signaling pathway modulators (pharmacological and molecular). Outcome measures included calcium imaging, PARP-1 activation status, NF-κB transcriptional activity, DNA damage assesment and cytokine relesease profiling. RESULTS: TNFα induces PARP-1 activation in the absence of detectable DNA strand breaks, as measured by the PANT assay. TNFα-induced transcriptional activation of NF-κB requires PARP-1 enzymatic activity. Enzymatic activation of PARP-1 by TNFα was blocked in Ca(2+)-free medium, by Ca(2+) chelation with BAPTA-AM, and by D609, an inhibitor of phoshatidyl choline-specific phospholipase C (PC-PLC), but not by thapsigargin or by U73112, an inhibitor of phosphatidyl inisitol-specific PLC (PI -PLC). A TNFR1 blocking antibody reduced Ca(2+) influx and PARP-1 activation. TNFα-induced PARP-1 activation was also blocked by siRNA downregulation of ERK2 and by PD98059, an inhibitor of the MEK / ERK protein kinase cascade. Moreover, TNFα-induced NF-κB (p65) transcriptional activation was absent in cells expressing PARP-1 that lacked ERK2 phosphorylation sites, while basal NF-κB transcriptional activation increased in cells expressing PARP-1 with a phosphomimetic substitution at an ERK2 phophorylation site. CONCLUSIONS: These results suggest that TNFα induces PARP-1 activation through a signaling pathway involving TNFR1, Ca(2+) influx, activation of PC-PLC, and activation of the MEK1 / ERK2 protein kinase cascade. TNFα-induced PARP-1 activation is not associated with DNA damage, but ERK2 mediated phosphorylation of PARP-1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».