Identification of novel HIV-1 dependency factors in primary CCR4+CCR6+Th17 cells via a genome-wide transcriptional approach
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The HIV-1 infection is characterized by profound CD4(+) T cell destruction and a marked Th17 dysfunction at the mucosal level. Viral suppressive antiretroviral therapy restores Th1 but not Th17 cells. Although several key HIV dependency factors (HDF) were identified in the past years via genome-wide siRNA screens in cell lines, molecular determinants of HIV permissiveness in primary Th17 cells remain to be elucidated. RESULTS: In an effort to orient Th17-targeted reconstitution strategies, we investigated molecular mechanisms of HIV permissiveness in Th17 cells. Genome-wide transcriptional profiling in memory CD4(+) T-cell subsets enriched in cells exhibiting Th17 (CCR4(+)CCR6(+)), Th1 (CXCR3(+)CCR6(-)), Th2 (CCR4(+)CCR6(-)), and Th1Th17 (CXCR3(+)CCR6(+)) features revealed remarkable transcriptional differences between Th17 and Th1 subsets. The HIV-DNA integration was superior in Th17 versus Th1 upon exposure to both wild-type and VSV-G-pseudotyped HIV; this indicates that post-entry mechanisms contribute to viral replication in Th17. Transcripts significantly enriched in Th17 versus Th1 were previously associated with the regulation of TCR signaling (ZAP-70, Lck, and CD96) and Th17 polarization (RORγt, ARNTL, PTPN13, and RUNX1). A meta-analysis using the NCBI HIV Interaction Database revealed a set of Th17-specific HIV dependency factors (HDFs): PARG, PAK2, KLF2, ITGB7, PTEN, ATG16L1, Alix/AIP1/PDCD6IP, LGALS3, JAK1, TRIM8, MALT1, FOXO3, ARNTL/BMAL1, ABCB1/MDR1, TNFSF13B/BAFF, and CDKN1B. Functional studies demonstrated an increased ability of Th17 versus Th1 cells to respond to TCR triggering in terms of NF-κB nuclear translocation/DNA-binding activity and proliferation. Finally, RNA interference studies identified MAP3K4 and PTPN13 as two novel Th17-specific HDFs. CONCLUSIONS: The transcriptional program of Th17 cells includes molecules regulating HIV replication at multiple post-entry steps that may represent potential targets for novel therapies aimed at protecting Th17 cells from infection and subsequent depletion in HIV-infected subjects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».