Effect of SLC26 anion transporter disease-causing mutations on the stability of the homologous STAS domain of <i>E. coli</i> DauA (YchM)
Notice bibliographique
Résumé
The human solute carrier 26 (SLC26) family of anion transporters consists of ten members that are found in various organs in the body including the stomach, intestine, kidney, thyroid and ear where they transport anions including bicarbonate, chloride and sulfate, typically in an exchange mode. Mutations in these genes cause a plethora of diseases such as diastrophic dysplasia affecting sulfate uptake into chondrocytes (SLC26A2), congenital chloride-losing diarrhoea (SLC26A3) affecting chloride secretion in the intestine and Pendred's syndrome (SLC26A4) resulting in hearing loss. To understand how these mutations affect the structures of the SLC26 membrane proteins and their ability to function properly, 12 human disease-causing mutants from SLC26A2, SLC26A3 and SLC26A4 were introduced into the equivalent sites of the sulfate transporter anti-sigma factor antagonist (STAS) domain of a bacterial homologue SLC26 protein DauA (YchM). Biophysical analyses including size-exclusion chromatography, circular dichroism (CD), differential scanning fluorimetry (DSF) and tryptophan fluorescence revealed that most mutations caused protein instability and aggregation. The mutation A463K, equivalent to N558K in human SLC26A4, which is located within α-helix 1 of the DauA STAS domain, stabilized the protein. CD measurements showed that most disease-related mutants had a mildly reduced helix content, but were more sensitive to thermal denaturation. Fluorescence spectroscopy showed that the mutants had more open structures and were more readily denatured by urea, whereas DSF indicated more labile folds. Overall, we conclude that the disease-associated mutations destabilized the STAS domain resulting in an increased propensity to misfold and aggregate.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».