An ONIOM and MD Investigation of Possible Monofunctional Activity of Human 8-Oxoguanine–DNA Glycosylase (hOgg1)
Notice bibliographique
Résumé
Since the formation of 8-oxoguanine (OG) is one of the most common DNA-damaging events, cells have evolved efficient repair processes to avoid the mutagenic effects associated with this lesion, including base excision repair (BER) initiated by hOgg1. In the present work, three distinct mechanisms for deglycosylation catalyzed by hOgg1 that represent monofunctional activity were characterized using a combination of molecular dynamics (MD) simulations on the full DNA-enzyme complex and ONIOM calculations on a truncated DNA-protein model. The initial lysine activation step common to all pathways involves proton transfer from (cationic) K249 to (anionic) C253 and subsequent active-site rearrangement to align key amino acids and/or water for the next reaction step. In the first mechanism, K249 initiates deglycosylation as the nucleophile and the resulting DNA-protein cross-link is hydrolyzed to generate an abasic site. In the remaining two mechanisms, an active-site water molecule is the nucleophile, which is activated by either K249 or D268. These latter mechanisms are supported by MD simulations that reveal an abundance of water in the active site that could function as the nucleophile. Our ONIOM model suggests that the most likely mechanism involves water nucleophile activation by K249, which allows the active-site aspartate (D268) to electrostatically stabilize the charge buildup on the sugar residue throughout the entire reaction pathway. This newly conjectured mechanism is consistent with the proposed activity of other monofunctional glycosylases. In addition to providing the first atomic level evidence for a monofunctional hOgg1 catalytic pathway, the mechanistic details revealed in the present work can be used to direct future large-scale reaction modeling on the entire DNA-protein complex, which can be coupled with experimental kinetic data to afford a reliable comparison of the potential mono- and bifunctional activity of this crucial enzyme.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».