Spatial genomic heterogeneity in diffuse intrinsic pontine and midline high-grade glioma: implications for diagnostic biopsy and targeted therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and midline high-grade glioma (mHGG) are lethal childhood brain tumors. Spatial genomic heterogeneity has been well-described in adult HGG but has not been comprehensively characterized in pediatric HGG. We performed whole exome sequencing on 38-matched primary, contiguous, and metastatic tumor sites from eight children with DIPG (n = 7) or mHGG (n = 1) collected using a unique MRI-guided autopsy protocol. Validation was performed using Sanger sequencing, Droplet Digital polymerase-chain reaction, immunohistochemistry, and fluorescent in-situ hybridization. RESULTS: Median age at diagnosis was 6.1 years (range: 2.9-23.3 years). Median overall survival was 13.2 months (range: 11.2-32.2 months). Contiguous tumor infiltration and distant metastases were observed in seven and six patients, respectively, including leptomeningeal dissemination in three DIPGs. Histopathological heterogeneity was evident in seven patients, including intra-pontine heterogeneity in two DIPGs, ranging from World Health Organization grade II to IV astrocytoma. We found conservation of heterozygous K27M mutations in H3F3A (n = 4) or HIST1H3B (n = 3) across all primary, contiguous, and metastatic tumor sites in all DIPGs. ACVR1 (n = 2), PIK3CA (n = 2), FGFR1 (n = 2), and MET (n = 1) were also intra-tumorally conserved. ACVR1 was co-mutated with HIST1H3B (n = 2). In contrast, PDGFRA amplification and mutation were spatially heterogeneous, as were mutations in BCOR (n = 1), ATRX (n = 2), and MYC (n = 1). TP53 aberrations (n = 3 patients) varied by type and location between primary and metastatic tumors sites but were intra-tumorally conserved. CONCLUSION: Spatial conservation of prognostically-relevant and therapeutically-targetable somatic mutations in DIPG and mHGG contrasts the significant heterogeneity of driver mutations seen in adult HGG and supports uniform implementation of diagnostic biopsy in DIPG and mHGG to classify molecular risk groups and guide therapeutic strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».